放射同位素标记试剂的合成

放射性化合物的合成制备，受限于其有限资源和高昂的费用，因此一般新药进入实质性研发阶段才采用放射性标记化合物进行示踪研究。放射性化合物在药物研发中的应用多数倾向于限制在临床前或临床研究阶段。而进入临床前和临床研究阶段之前的相关研究中通常可用直接氚化等新技术，如用氚水、氚气、氚复合物以及近期发展起来的氚化试剂等目标化合物分子中直接引入氚原子，得到简单的非定位氚标记目标化合物，而不必进行放射性合成方法进行定位标记。

此类方法有一定缺陷，如在体内易于与体内的氢原子交换而导致原药及其代谢产物失去放射性。但此类非定位标记方法有着放射性示踪物易于标记，技术手段简单、经济等特点，而且足以完成新药研究初期目标物质在体内外大致定性和定量目的。

但新药研究后期，化合物在体内ADME研究、代谢动力学研究及物料平衡研究等深入确切的定位定量，甚至进一步进行代谢产物的定性定量研究中需要稳定的定位标记化合物来完成。

因此，用化学合成方法将新药目标化合物中代谢稳定基团的C，H，I，F 等元素用14C，3H，125I，18F等放射性元素进行对应标记合成。标记合成一般采用含有放射性元素的简单化合物，如3H2，14CO2，Na125I 等，在药物合成的适当步骤中引入，并在制备操作、分离、分析时均需微量或超微量技术。

稳定同位素标记试剂的合成

化学合成法合成稳定同位素标记有机或无机类试剂通过选择合适的合成路线，设计适合实验室规模实施的精密合成装置和高效催化剂以及特殊精制纯化装置的设计、制造，使得原本在工业条件下合成的多种稳定同位素标记试剂得以在实验室的温和条件下高收率、高质量的完成制备。

稳定同位素标记试剂的合成策略不仅要考虑纯度和收率，更多的需要考虑工艺过程对目标产物丰度的影响。因此，需要根据目标产物的定位标记选择合适的同位素原料，充分考虑合成环境对丰度影响因素等问题。例如，有机合成法制备稳定同位素13C标记试剂，合成路线的设计、空气中CO2的影响、甚至设备材质的成分都会对13C同位素的丰度产生明显影响，在合成稳定同位素D标记试剂时，空气中微量的水分可能会对目标化合物的丰度产生较大的影响，制备过程中用到的大量含H元素的无机或有机试剂，也可能会对合成的D标记试剂的同位素丰度造成稀释。

 

稳定同位素标记基础试剂在稳定同位素标记试剂的化学合成中起着关键和决定性作用。通常情况下，稳定同位素的基础原料是 H15NO3、13CO和 D2O，以有限的稳定同位素基本原料来合成稳定同位素标记基础试剂，因而也就使得该类试剂的合成难于普通试剂。如13C或D标记甲醇的制备，常规甲醇的制备已是非常成熟的工艺，采用中高压反应设备和工艺，条件复杂、单程转化率低，需将CO气体循环利用来得到高收率和高纯度的甲醇，这样的工艺完全不适合13C或D标记甲醇的合成。

13C或D标记甲醇的合成是通过设计精密的催化加氢反应器和精馏装置，以13CO 或 D2O为原料，添加自制的 Cu-Zn-Cr催化剂，采用精细控制的工艺条件，可使同位素原料的利用率达90%以上。又如15N标记水合肼的合成过程中，虽然参考了工业化水合肼的工艺过程，但为了提高稳定同位素原料尿素-15N2的利用率，除改变了反应所需的催化剂外，还对工艺条件进行优化，从而使15N同位素利用率达75%以上。

13C、D标记的乙炔、苯、碘甲烷是引入稳定同位素标记基团的重要基础试剂，制备的基本原则不仅要考虑同位素基础原料的充分利用，同时要考虑合成产物的同位素丰度要达到99 atom%以上。

特殊合成

造影产品

同位素

T1T2造影剂

氘代试剂和原料

药物递送

同位素标记

同位素原料

同位素标记药物

同位素标记产品

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同位素标记法也叫同位素示踪法，它可以研究细胞内的元素或化合物的来源、组成、分布和去向等，进而了解细胞的结构和功能、化学物质的变化、反应机理等。

同位素是具有相同原子序数但质量数不同的核素。同一元素的不同核素之间互称为同位素。

例如，氢有如1H、2H、3H三种核素互称同位素。同位素可分为稳定性同位素和放射性同位素两类，稳定性同位素是原子核结构稳定，不会发生衰变的同位素。放射性同位素是原子核不稳定会自发衰变的同位素。

同位素示踪法即同位素标记法，包括稳定性同位素示踪法和放射性同位素示踪法。放射性同位素示踪法在实践中运用较广，因为其灵敏度高，且容易测定。常用的放射性同位素有3H、14C、32P、35S、131I、42K等。如对孕妇及儿童某些疾病诊断中，要将食物或药物成分用示踪剂标记，就不能使用或多或少具有毒副作用的放射性同位素，而只能使用对人体无害，使用安全的稳定性同位素。常用的稳定同位素有2H、13C、15N和18O等。

鲁宾和卡门研究光合作用氧气来源的实验中，就是用18O分别标记CO2和H2O。还有梅塞尔森做的DNA半保留复制实验中，是用15N标记亲代的DNA分子。

技术应用

同位素稀释法

    利用已知质量和比放射性的标记物加入到待测样品的系统中，经充分混匀稀释后，再测其比放射性，根据稀释前后比放射性的变化推算待测样品质量的方法。 　设M为标记物的质量,S为标记物的比放射性，Sx为稀释后样品的比放射性，Mx为待测样品的质量,则此法简单、方便、灵敏度高,且S愈大准确度愈高。许多生物样品常含有多种性质相近的成分，用经典分析法分析需将这些成分定量的分离并纯制后，方可分析。实际上,纯制过程往往不易定量回收。若用同位素稀释法,将和待测成分相同的标记物加入到样品系统中去，只要将稀释后的样品纯制到比放射性恒定，就可准确地求出待测成分的量，从而省去了成分分离和定量回收等麻烦费时的操作。在某些场合下，此法还可解决一些用其他方法不能解决的问题。例如测定人体的血容量，可将一定量已知同位素浓度的氘水给予受试者（氘是稳定性同位素,对人体无危害，可用质谱仪或密度法测定）,与上述原理相同，根据稀释前后氘浓度的变化，可准确地推算出活体的血溶量。

同位素试剂供应产品：

3C同位素标记的松柏醇葡萄糖甙    

（11C、13C、14C、D、3H、18O）同位素标记葡萄糖    

13C同位素标记木素木素-木聚糖复合体13C-NMRHSQC    

14C标记葡萄六糖    

（13)C标记尿苷二磷酸葡萄糖    

同位素标记寡糖和多糖    

13C稳定性同位素标记1,6缩水β-D-吡喃葡萄糖    

同位素标记仿生糖/糖组    

N-糖链双同位素标记    

同位素标记1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸    

同位素标记2-甲基-D-赤藓糖醇-4-磷酸    

葡萄糖-D-13C6    

稳定同位素标记吉西他滨-13C/15n2    

双标记尿嘧啶核苷-(13C,15N2)    

13)C-海藻糖    

13C稳定性同位素标记纤维素    

15N稳定性同位素标记L-谷氨酸    

（125)I标记胰高糖素    

稳定同位素巯基化合物标记    

（13)C标记氨基酸化合物    

同位素标记哌虫啶    

同位素标记环氧虫啶    

同位素标记顺硝烯新烟碱类化合物    

吖啶酮类稳定同位素巯基化合物标记    

稳定同位素标记N‑(4‑(吖啶酮‑10‑基)‑苯基)‑N    

同位素标记马来酰亚胺基团    

稳定同位素标记莨菪亭213C    

稳定同位素13C标记C60    

稳定同位素标记脱氧核苷代码    

稳定同位素标记脱DNA N6-甲基腺嘌呤    

稳定同位素15N标记化合物    

同位素标记有机金属钌化合物    

同位素标记蛋白酪氨酸磷酸酶1B    

丙酯草醚和苦皮藤素同位素标记物    

稳定同位素标记碱性橙Ⅱ    

稳定同位素标记苯    

稳定同位素标记硝基苯    

氘代有机化合物    

氘标记化合物    

同位素标记氨基甲酸酯(3a-3c)    

蓝藻碳稳定同位素标记    

稳定同位素标记氮素    

稳定同位素MALDI-TOF-MS    

植物碳同位素标记    

稳定同位素标记卤代苯-Dsub5/sub    

稳定同位素标记13C6结晶紫    

稳定同位素标记13C6隐色结晶紫    

稳定同位素标记15N-N,N-二甲基苯胺    

稳定同位素氘标记D6-结晶紫    

稳定同位素标记溴布特罗-D9    

稳定同位素标记卤代苯-D5    

稳定同位素标记D4-罗丹明B    

稳定同位素标记氨基甲酸乙酯-D5    

稳定同位素标记碱性嫩黄O-D12    

同位素标记氨基甲酸乙酯-D5    

稳定同位素标记敌百虫    

稳定同位素标记甲氧基一D/甲氧基姻6    

稳定同位素标记卤代苯    

同位素标记D6-苯    

稳定同位素标记碱性嫩黄O-D(12)    

稳定同位素标记硼氘化钠    

稳定同位素标记妥布特罗-D9    

稳定同位素标记D6-二甲基黄    

稳定同位素标记孔雀石绿-D12    

稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮-D3    

稳定同位素标记双氰胺    

同位素标记2异丙基硫杂蒽酮    

稳定同位素氘标记亚磷酸二甲酯或亚磷酸三甲酯    

稳定同位素氘标记有机磷杀虫剂    

稳定同位素标记三苯甲烷类化合物    

稳定同位素标记克伦普罗化合物    

同位素标记2,6二氯苯胺    

同位素标记3,5二氯4氨基苯乙酮    

同位素标记3,5二氯4氨基α溴代苯乙酮    

稳定同位素标记1(4氨基3,5二氯)2异丙基氨基乙酮    

同位素标记1(4氨基3,5二氯)2异丙基氨基乙酮    

稳定同位素氘标记DDT    

同位素标记双酚A或双酚F衍生物    

13C3-三聚氰酸    

15N3-三聚氰胺    

稳定同位素标记脂肪酸    

同位素标记蛋白质    

同位素标记血红素/叶绿素    

同位素标记酶/激素    

同位素标记木醇/甲醇    

同位素标记酒精（乙醇）    

同位素标记甘醇（乙二醇）    

同位素标记甘油（丙三醇）    

同位素标记石炭酸（苯酚）    

同位素标记蚁酸（甲酸）    

同位素标记水杨醛（邻羟基苯甲醛）    

同位素标记肉桂醛（β-苯基丙烯醛）    

同位素标记巴豆醛（2-丁烯醛）    

同位素标记氯仿（三氯甲烷）    

同位素标记草酸（乙二酸）    

同位素标记苦味酸（2，4，6-三硝基苯酚）    

同位素标记甘氨酸（α-氨基乙酸）    

同位素标记丙氨酸（α-氨基丙酸）    

同位素标记谷氨酸（α-氨基戊二酸）    

同位素标记D-葡萄糖    

同位素标记果糖    

同位素标记RNA（核糖核酸）    

DNA（脱氧核糖核酸）    

同位素标记阿司匹林（乙酰水杨酸）    

同位素标记煤酚皂或来苏儿（47%-53%的三种甲酚的肥皂水溶液）    

同位素标记福尔马林（40%的甲醛水溶液）    

同位素标记扑热息痛（对羟基乙酰苯胺）    

同位素标记尼古丁（烟碱）    

上述产品可接受定制，仅用于科研！

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放射性同位素VS稳定性同位素

同位素为相同化学元素的原子，由于在原子核中存在不同的中子数而具有不同的质量，有轻、重同位素之分；根据物理特性，又可将同位素分为放射性和稳定性两种形式。放射性同位素(如：3H、14C)经历着自身的衰变过程，并放射出辐射能，是不稳定的，具有物理半衰期；稳定性同位素无放射性，物理性质稳定，以一定比例(丰度)存在于自然界，对人体无害，可采取化学合成的方法将其标记到药物分子中去，并通过气质、液质等仪器对其进行跟踪检测。

放射性同位素标记

放射性同位素得以广泛应用于活性物质示踪主要依赖于其较重要的两个特点：1)是与被示踪的物质有同一性，即放射性核素与其同种元素的非放射性核素在化学和生物学行为上具有高度一致性，不致扰乱和破坏体内外生理过程的平衡状态；2)是与被示踪的物质有可区别性，放射性核素的原子核不断衰减，发出能被放射性探测仪所探测的射线，从而实现对标记物的定量及定位。此外，放射性同位素示踪技术还具有灵敏度高、专属性强、适用性广、检测方法简便等优点，因此在药物ADME研究中得到了广泛的应用，且美国FDA早已将放射性同位素标记药物给药后的药动学数据作为新药安全性评价的重要依据，并制定了相关指南。

稳定性同位素标记

稳定同位素标记试剂较放射性同位素标记试剂而言，较主要的优点在于无放射性、无需复杂的放化设备及防辐射防护措施，且无环境污染。目前，在我国国内已完成了15N、18O、20Ne、22Ne、13C等稳定同位素分离技术的研究，并逐步将稳定同位素标记试剂的制备和检测技术进行国产化研发，从而打破国外垄断。

“同位素标记”在药物研发过程中的两个主要方向。

药代动力学研究	在定量分析灵敏度方面，放射性同位素标记化合物要高于稳定同位素标记物，且放射性的测量不受非放射性杂质和化学状态的影响，因此定量分析更加简便，分析结果更加准确。放射性同位素标记化合物除了用于解决常规分析方法无法解决的分析难题，更重要的是可用作示踪剂，从而来研究药物在体内的分布、代谢、疗效、作用机制等，为药物的药代动力学研究提供重要的依据，同时为创新药物的研发提供方法。
毒性研究	潜在毒性研究是药物的发现和临床过程中必须进行的一个环节，以往的毒性研究多采用对大量的化合物进行体外实验和动物实验，需要花费大量的金钱和时间，且对毒性产生的机理也无法解释。使用稳定同位素标记的化合物可以追踪药物的代谢过程，找出毒性产生的原因，并能预测新化合物潜在的毒性。

稳定同位素标记有机化合物

同位素13C标记多肽

稳定同位素13C标记氨基酸

同位素13C和15N修饰多肽氨基酸

氘代同位素标记多肽氨基酸

12C 13C 15N 18O标记多肽氨基酸

同位素标记碳水化合物

同位素标记多肽蛋白

13C标记稳定同位素标记标准品

同位素标记磷脂和脂肪酸

氘代同位素标记抑制剂和小分子

13C/15N标记抗肿瘤药

氘代同位素标记肿瘤抑制剂

同位素标记化合物用于MRI追踪

MRI同位素追踪标记产品

D氘标记小分子/抑制剂

稳定同位素标记核酸/核糖核酸

稳定同位素标记聚合物

D3/D6氘标记物(同位素标准品)

碳-13标记物,13C标记多肽蛋白小分子

13C,15N标记小分子化合物

稳定同位素标记化合物定制合成

特殊稳定同位素标记定制合成服务

12C 13C 15N 18O同位素标记定制合成

稳定同位素标记药物前体

同位素标记医药中间体原料药

稳定同位素标记药物

N15有机标记化合物

N15无机标记化合物

N-15生物标记化合物，N15标记多肽氨基酸

氘标记化合物/D3/D6标记小分子

稳定同位素标记前体化合物

稳定同位素标记生物活性分子

上述产品仅用于科研，不可用于人体实验！