”超级病菌”死到临头了,噬菌体治疗获美国FDA批准

2019年2月19日，美国shou个静脉注射噬菌体治疗的临床试验获得了FDA的批准，临床1期和2期主要评估噬菌体的安全性、耐受性和有效性，试验将在加州大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院与AmpliPhi Biosciences公司合作进行。这意味对多种抗生素耐药的“超级病菌”的死期可能快到了。

1、噬菌体治疗简介

噬菌体, 是一个在中学教科书就出现过的名词。它是病毒中的一个特殊的群体, 字面意思是“吃细菌的病毒”, 它对细菌的感染可导致细菌的裂解死亡。噬菌体是细菌的天敌, 这种利用噬菌体来治疗细菌感染的方法被称为“噬菌体治疗”(phage-therapy或者phagotherapy)。噬菌体治疗示意图：

2、噬菌体治疗历史

1896年，英国细菌学家Hankin在印度的河流中发现了有抗菌活性的物质。这种物质是可过滤的、热不稳定的；它限制了霍乱病的流行。

1915年，英国细菌学家Twort博士在实验室条件培养病毒的时候，发现可以形成现在我们熟知的透明圈，推断出它在增殖的过程中杀死了细菌。

1917年法国科学家Félix d′Hérelle也发现了透明圈的现象，随后命名为噬菌体，即bacteriophage”—phages implying to “eat” or “devour” bacteria。随后d'Hérelle进行了大量的研究, 同时利用噬菌体治疗人体细菌感染并取得了很大的成功, 多次获得诺贝尔奖提名(终未获奖)。

1921年，Bruynoghe和Maisin用噬菌体制剂治疗葡萄球菌引起的皮肤感染。

1920年，东欧及前苏联就使用过噬菌体制剂来治疗人类感染，均取得了较好的治疗效果。

但是20世纪40年代以后，由于抗生素逐渐普及使用，噬菌体治疗日渐淡出。

由于抗生素的广泛使用、滥用和过度使用，耐药细菌菌株（包括多耐药菌株）大量出现与流行，抗生素治疗效果受到严峻的挑战。近年来出现了一些“超级病菌”，它们几乎对所有的抗生素都不敏感，导致人类对此类细菌的感染几乎无药可用，非常迫切需要新的抗感染武器来替代抗生素。在此背景下，人类再次把目光投向了噬菌体治疗。

2015年，UCSD心理学家Tom Patterson在埃及度假后被空运回家。当时，一种耐药细菌——鲍氏不动杆菌入侵了他的胰腺。由于可用抗生素全部失败，Patterson陷入了昏迷。他的妻子、UCSD流行病学家SteffanieStrathdee发起了一项寻找能拯救他的噬菌体的合作。在接受了圣迭戈企业、学术机构和美国海军捐赠的各种噬菌体的治疗后，Patterson戏剧性地康复了。

“每个人都在谈论这个例子。他不仅幸存了下来，还变得更好了，这简直是个奇迹。”Bollyky说。

Patterson接受了一些噬菌体静脉注射——这种方法被认为是有风险的，因为用于“喂养”噬菌体的细菌的毒素可能会残留在混合物中。但康复减轻了人们对安全的恐惧，并将Strathdee变成了一个“噬菌体牧民”——她能帮助其他病人使用合适的实验噬菌体混合物。除了Patterson，UCSD的团队已经使用噬菌体混合物成功清除了另外5个人的感染。这是FDA紧急事件框架下进行的。

2018年7月23日，科罗拉多大学Anschutz医学院的研究人员在《NatureMicrobiology》发表文章，揭示病毒与炎症性肠病（如溃疡性结肠炎和Crohn氏病）之间的关键联系。作者表示：炎症性肠病（IBD）患者肠粘膜表面噬菌体数量和丰度升高，表明噬菌体可能在IBD中起着某种未知作用。

3、噬菌体治疗在我国的发展

原大连生物制品研究所早开展噬菌体研究和生产应用, 武汉生物制品研究所在1958年前后也进行了一段时间的试生产，主要用于防治志贺痢疾杆菌和福氏痢疾杆菌。一个典型的噬菌体治疗案例是用噬菌体治疗烧伤劳模邱财康的绿脓杆菌感染。

目前国内也有多家企业与研究机构正在研发噬菌体相关技术与产品, 如大连理工大学、江苏省农业科学院、菲吉乐科、上海高科、大连汉信等等, 其中位于菲吉乐科的噬菌体产品“乐虾”已经成功上市, 主要用于鱼虾养殖过程中副溶血弧菌的控制。

2017年“上海噬菌体与耐药研究所”在复旦大学附属上海市公共卫生临床中心挂牌成立，从事噬菌体研究和临床转化中心，致力于提升我国对抗感染性疾病的医疗能力。该中心朱同玉教授团队于2018年成功治愈一例超级细菌——多重耐药的肺炎克雷伯菌感染患者。

图片来源：Cell Host Microbe

Bacteriophages and its applications: anoverview

4、噬菌体治疗的挑战与前景

噬菌体治疗的一个重要局限性就是其宿主谱太窄, 一个噬菌体往往只能杀死同一种细菌的某些菌株, 而不能将同一个种的细菌都杀死, 更不用说杀多种细菌。为了解决这个问题, 人们采用分离多种噬菌体组合在一起, 形成“鸡尾酒”(cocktail)制剂以拓宽制剂的杀菌谱。“鸡尾酒”制剂内包含的噬菌体种类数量越多, 其宿主谱覆盖度就越大。分子生物学技术的高度发展给扩展噬菌体杀菌谱提供了可能的手段。

噬菌体有严格的宿主特异性，不会感染人体内的细胞。一种噬菌体往往只侵染一种细菌，不会破坏正常菌群。并且噬菌体对细菌的感染效率惊人，重复 4 个感染周期后 ，一个噬菌体颗粒可杀灭数10亿个细菌。噬菌体治疗效果也不因细菌耐药性而改变。由于噬菌体疗法具有“特异性杀菌”、“易生长”、“适合基因操作改造”等特点，可替代或联合传统抗生素疗法，因此具有十分良好的应用前景。

近日，美国FDA同意了静脉注射的噬菌体临床试验，近期Cell Host Microbe也刊发噬菌体治疗的专题综述报道，这预示着噬菌体治疗将*，而“超级细菌”可能死到临头了。