一种能够识别铜离子的螯合剂X

铜是一种必需的微量元素,作为众多酶、蛋白的核心组成成分,参与机体如突触传递、氧气转运等多种生命活动。铜对肿瘤的发生、发展、转移、复发等过程,更是不可或缺。由于铜离子本身是一种重要的生理元素,而目前大部分铜配体药物采取全身给药方式,不加甄选地实现全身铜耗竭,因此不可避免地出现了一些副作用,如红斑、视神经炎、呕吐和白细胞减少等。因此有必要开发智能递药系统,将铜配体药物靶向递送到肿瘤部位,特异性螯合肿瘤处铜离子,降低肿瘤新生血管生成趋势,达到减缓肿瘤演进或联合其他药物协同治疗的目的。

有课题组构建了一种基于两亲性聚多肽的肿瘤靶向胶束系统,可共负载三阴性乳腺癌(TNBC)一线用药阿霉素(DOX)和一种可特异识别铜离子的螯合剂X,并通过cRGD介导靶向至TNBC肿瘤新生血管处。

一旦螯合剂X成功负载铜离子,还可发出近红外荧光,达到诊疗一体化目的。治疗后发现肿瘤铜离子含量大幅降低,新生血管含量降低,与DOX联用,达到良好的联合治疗效果,并且系统毒性降低。

一种能够识别铜离子的螯合剂X

1. 共递送铜离子螯合剂和化疗药物的抗肿瘤诊疗策略。(A)铜离子识别前后螯合剂X的“OFF-to-ON”过程;(B)基于两亲性聚多肽的肿瘤靶向胶束系统,可共负载DOX和螯合剂X;(C)该胶束系统的肿瘤靶向递送过程及肿瘤诊疗机理

合成了两亲性三嵌段聚氨基酸类高分子材料(聚乙二醇聚赖氨酸聚苯丙氨酸),并利用可靶向肿瘤新生血管和肿瘤细胞的cRGD作为靶向功能基团介导,构建了TNBC靶向交联聚合物胶束递药系统,用于高效共递送DOX和螯合剂X,并可利用小动物活体成像仪与光声成像系统,在体无创、即时观察铜离子的体内螯合行为。

一种能够识别铜离子的螯合剂X

2.A)利用共聚焦显微镜观测靶向胶束的入胞过程;(B)利用光声成像系统即时观测瘤内铜离子识别螯合过程;(C)利用光声成像系统对瘤内铜离子识别进行半定量;(D)利用小动物活体成像系统观测离体器官铜离子识别现象;(E)利用小动物活体成像系统观测活体分布及铜离子识别现象。

在铜螯合剂X存在下,对于三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞,DOXIC50值可降低52倍,而在荷三阴性乳腺癌小鼠上同时发现,靶向递送DOX与螯合剂X,无论在肿瘤体积、重量上,都实现了很好的效果。

一种能够识别铜离子的螯合剂X

一种能够识别铜离子的螯合剂X

3.AMD-MBA-231细胞上利用MTT法检测在螯合剂X存在下DOX的细胞毒性(螯合剂X浓度固定为6 pmol/L);在荷瘤鼠上对不同制剂组进行药效评价,包括(B)肿瘤体积;(C)离体瘤重;(D)肿瘤图片与(E)体重变化趋势;(F)原位TUNEL检测各制剂组治疗后肿瘤切片新生血管含量(蓝色:DAPI标记细胞核;红色:CD31标记新生血管)

螯合剂可降低上皮细胞的迁移与成管能力。在荷瘤鼠上靶向递送螯合剂X可实现新生血管含量大幅降低,血氧含量大幅降低。同时与对照组相比,靶向递送螯合剂可使肿瘤内铜元素含量降至11%。最后,研究者评价了各制剂组的生理毒性,发现靶向递送DOX与螯合剂X,会对主要脏器产生有限的系统毒性。

利用生物相容性两亲性多肽自组装成靶向功能胶束,用于共载DOX与铜螯合剂,同时可即时报告体内铜螯合行为,初步实现诊疗一体化,为智能药物开发、精准药物投递和临床肿瘤治疗提供了新策略。

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zzj 2021.3.22