抗体药物偶联物(ADC)连接基团的四种选择
抗体药物偶联物(haitibody-drug conjugate，ADC)是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，目前应用是针对肿瘤细胞的递送。
连接基团的基本要求是稳定性，主要是在水环境和体内环境中的稳定性。该类偶联物在体循环中不能发生降解，以避免药效的降低和副反应的发生。另外连接基团还能够在一定条件下被降解，以完成药物的释放。
（1）形成酰胺键类连接基团：该类连接基团在反应后形成酰胺键，完成对药物和抗体的偶联。酰胺键的反应比较简单，且形成的偶联物比较稳定，不易在体循环中断裂，因此可以扩大治疗窗提高机体对药物的耐受性。然而缺点也显而易见，即偶联物对大多数条件均稳定，导致药物释放机制单一，往往只能依赖溶酶体进行降解，难以设计复杂的递送策略。
（2）形成腙键的连接基团：在反应后形成腙，完成对药物和抗体的偶联。腙可以在酸性条件下水解，由于人体体循环中pH值接近中性，故该类偶联物在血浆中稳定。而肿瘤微环境和肿瘤细胞内部酸性较强，则药物可被释放。例如药物BR96-Doxorubicin的设计即使基于此原理。然而其缺点是腙不够稳定，会发生在血液中的释放。这种在病灶范围之外的药物释放是有害的，会导致药物不耐受和免疫反应，因此使用这类连接基团时，对于安全性评估应格外慎重。
（3）形成二硫键的连接基团：二硫键形成后完成对药物的偶联，二硫键在一般条件下稳定，在体循环中不会断裂。而由于肿瘤内部谷胱甘肽还原系统还原型谷胱甘肽达到正常细胞胞浆中的1000倍，因此在肿瘤细胞中可以断裂，完成药物释放。另外肿瘤细胞也含有蛋白质二硫键异构酶家族中的酶，也可以促进二硫键的断裂。使用这一策略，可以实现偶联物的可控断裂，进而实现药物的靶向递送。
（4）使用短肽作为连接基团：基于多肽的连接基团被设计为在体循环中保持偶联物稳定性，并且使得细胞**药物可以在特定的酶切割下被释放出来。由于可以设计出不同功能的序列，因此可以针对pH稳定，针对一些酶稳定，而只对特定酶（例如组织蛋白酶B）敏感。进而完成药物在特定细胞的靶向释放。
上海金畔生物科技有限公司可以提供各种ADC抗体偶联药物定制服务以及ADC-Linker产品，相关产品如下：
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