抗体(haitibody)毒素(drug)连接物(linker)构建ADC-抗体药物偶连物

ADCs的组成包括肿瘤抗原特异性mAb，稳定的可裂解或不可裂解的linker，以及有效的细胞毒性载荷。 rug)、连接物(linker)构建ADC-抗体药物偶连物

ADCs的组成包括肿瘤抗原特异性mAb，稳定的可裂解或不可裂解的linker，以及有效的细胞毒性载荷。

ADC由以下三部分组成：

抗体（haitibody）：其作用是特异性识别靶细胞

毒素（drug）：起到损伤细胞的作用

连接物（linker）：连接抗体与毒素

一、抗体（haitibody）

在抗体类型的选择上，人们一般偏爱IgG，尤其是IgG1。与其他几种IgG相比，IgG1可以在与靶细胞结合后能够诱导多种免疫反应，如ADCC和CDC，这对于ADC对肿瘤细胞的杀伤来讲无疑是一个锦上添花的过程。

（1）靶抗原：有效ADC的理想表位必须在细胞外，因为ADC与靶标复合物需要通过受体介导的内吞作用而内化，以使其效应物有效载荷在细胞内释放；理想的靶抗原应在靶细胞表面均匀表达，并在健康组织中低表达，以限制靶标的肿瘤外**；理想抗原的脱落也应尽可能少，以防止游离抗原结合血液循环中的mAb，从而使后者提前失活。

（2）抗体：抗体具有两个介导抗原识别的抗原结合片段（也称为Fabs）和一个介导抗体与免疫系统效应细胞相互作用的恒定片段（Fc），Fc部分还包含与调节血清蛋白半衰期的新生Fc受体（FcRn）的结合结构域。ADC中mAb组分的理想特性包括：通过选择人源抗体或全人源抗体获得最小的免疫原性；靶标特异性（具有足够的抗原特异性和亲和力）和有效的内吞作用；循环半衰期长。免疫球蛋白的IgG类型（特别是IgG1亚型）是用于抗体治疗以及循环中最常见的抗体类型。

二、毒素（drug）

目前上市的或研发中的ADC使用的毒素基本为已经上市的化疗药物。大体上有以下几种作用机制：

（1）靶向DNA：破坏DNA的药物是靶向DNA小沟的天然产物抗生素，加利车霉素可诱导双链断裂，而双霉素和PBD则通过在富含AT的区域（双霉素）和鸟嘌呤残基（PDB）上特异性结合而引起DNA烷基化。

（2）靶向微管蛋白：微管蛋白抑制剂MMAE和MMAF抑制微管聚合，导致G2/M期细胞周期停滞。

除效力外，细胞毒性有效载荷的分子和物理化学性质也是ADC功效的决定性因素。选择ADC有效负载的基本标准是是否具有共轭性，溶解性和稳定性。分子结构应该允许药物与linker基团偶联，因为ADC是在水溶液中制备并静脉内给药，所以水溶性和在血液中的长期稳定性十分重要。

二、连接物（linker）

Linker将细胞**有效负载连接至mAb，并维持ADC在系统循环中的稳定性。在稳定性，药代动力学和药效学性质以及治疗窗口等方面，linker的化学性质和结合位点在ADC性能中起着至关重要的作用，具体包括：

（1）稳定性：linker需要有足够的稳定性，以使ADC分子在血液循环中定位于目标部位前不会过早切割，这会导致非特异性毒性；

（2）载荷释放：在胞吞内化过程中linker能够迅速分裂以释放有效载荷。Linker上的二硫键，硫醚等官能团将mAb与有效负载连接。基于有效负载释放机制，当前常用的linker分为可裂解的或不可裂解的。可裂解的linker取决于生理环境，例如在低pH（酸性环境下不稳定的linker），蛋白水解（蛋白酶可切割的linker）或胞内高谷胱甘肽浓度（二硫键linker）条件下释放ADC中的有效载荷；不可裂解的linker与mAb的氨基酸残基形成不可还原键，因此在血液循环中更为稳定，它依赖于mAb的溶酶体降解以释放有效负载，因此需要有效的内化过程和向溶酶体的最佳转运。

（3）共轭结构：Linker的共轭位点可以增强ADC的药理作用，在控制ADC的治疗窗口方面起着重要作用。药物与抗体之比（DAR）或与mAb相连的药物分子数量对于确定ADC的效力和毒性至关重要。共轭发生在mAb主链上（通过暴露在mAb表面的赖氨酸侧链形成或通过在铰链区形成链间二硫键的半胱氨酸残基形成），导致DAR的高变异性（0~8）。需要注意的是，高载药量可以提高ADC效能也可能增加脱靶效应，较高的DAR还会增加药物清除率，从而导致循环半衰期缩短。

常见ADC-抗体药物偶连物系列产品：

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