ADC抗体药物偶联物可降解/不可降解连接物(linker)的说明

上海金畔生物供应带有一系列可裂解的接头（pH敏感接头，二硫键，肽接头，β-葡萄糖苷酸接头），不可裂解的接头和中间接头模块。

选择抗体药物偶联物连接物时，需要考虑将单抗与毒素分子连接起来，这个连接一定要稳定，要保证ADC在血管中循环的时候不会断掉。其次，在ADC通过内化作用进入到肿瘤细胞内部时，连接物要保证毒素分子被释放出来。

目前开发中的ADC药物所采取的连接物可以分为两种类型：可降解连接物（Cleavable Linkers，下图a）和不可降解连接物（Non-Cleavable Linkers下图b）。

可降解连接物：可降解连接物又可根据不同的技术路线分为以下几类：

1.Acid-sensitive linkers：这类linker的关键部分是一个腙基（hydrazone groups）。腙基对酸敏感，在血液中（pH约为7.5）腙基较稳定不易分解，在ADC进入到肿瘤细胞内之后，由于肿瘤细胞内pH值普遍较低（约4-5），腙基开始分解释并放出毒素。

2.Glutathione(谷胱甘肽，GSH)-sensitive disulfide linkers：GSH是一种小分子化合物，它在正常的细胞质基质中浓度约为0.5-10mmol/L，在血浆中的浓度约为2-20μmol/L，而在肿瘤细胞中GSH的浓度往往要比正常细胞高出数倍，根据GSH浓度的不同可设计相应的小分子linker。除了GSH之外，disulfide isomerase (PDI)同样也可以将二硫键还原。

3.Lysosomal protease-sensitive peptide linkers：肿瘤细胞内往往过量表达溶酶体相关的的多种蛋白酶，如cathepsin B，据此可以设计cathepsin B敏感的linker。由于血浆pH值偏高，而蛋白酶的催化需要酸性环境，因而血浆中少量的蛋白酶不会对linker产生影响。

4.β-glucuronide(葡糖苷酸) linker:β–葡糖苷酸是β–葡糖醛酸糖苷酶的底物，肿瘤细胞中的溶酶体内往往含有大量的β–葡糖醛酸糖苷酶，因此使用β–葡糖苷酸的衍生物作为linker也是一条可行的路径。同时由于β–葡糖苷酸的亲水特性，与一些疏水药物连接可以增强药物的亲水性，从而使ADC在血液中更加稳定。

不可降解的连接物：

与可降解的linker相比，不可降解的linker显然更加稳定，至少不需要担心ADC在血浆中被提前分解从而对正常细胞产生毒性。含有不可降解linker的ADC在通过内化作用进入到肿瘤细胞内部时，肿瘤细胞的溶酶体会将ADC的抗体部分降解掉，linker-drug复合物无法被降解，所以不可降解的linker要保证linker-drug复合物仍然能够具有损伤肿瘤的能力。

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